Sau khi thiết kế một cuộc trốn thoát táo bạo khỏi nhà tù Sona ở Panama, hai anh em Michael Scofield và Lincoln Burrows quyết tâm tìm kiếm công lý chống lại The Company, nhóm bóng tối chịu trách nhiệm hủy hoại cuộc sống của họ và giết chết người phụ nữ mà Michael yêu, Tiến sĩ Sara Tancredi. Nhiệm vụ báo thù của Michael dẫn anh đến Los Angeles, nơi thế giới của anh bị đảo lộn khi đặc vụ của Công ty Gretchen/Susan B. Anthony thông báo cho anh rằng Sara vẫn còn sống. Nhận ra cách duy nhất để họ thực sự được tự do, Michael và Lincoln quyết tâm đi tìm Sara và hạ gục The Company. Với sự giúp đỡ của đặc vụ An ninh Nội địa Don Self, họ tập hợp một nhóm đồng minh và những gương mặt quen thuộc để hoàn thành nhiệm vụ của mình: Mahone, Sucre, Bellick và chuyên gia máy tính Roland Glenn. Thật không may cho hai anh em, họ cũng phải trốn tránh kẻ ám sát Wyatt của công ty và tìm thấy một chiếc T-Bag đang bị thất lạc. Michael và Lincoln sớm phát hiện ra rằng điều duy nhất khó hơn đột phá là đột nhập.